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未來開發治療衰老相關神經退行性疾病的診斷工具和治療方法提供重要研究思路

2018-09-27

FUS(全稱為fused in sarcoma/translocated in liposarcoma,FUS/TLS)是一個多功能的DNA/RNA結合蛋白,主要定位于細胞核,且可以在細胞核與細胞質間穿梭。FUS蛋白在RNA的轉錄、RNA的剪接和microRNA的加工等過程中發揮重要作用。FUS蛋白病是一組致命性、累及多種神經元的神經退行性疾病,包括FUS相關的額顳葉變性病/癡呆(frontotemporal lobar degeneration/dementia, FTLD-FUS)和運動神經元疾病,如肌萎縮側索硬化癥(Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS-FUS)等。到目前為止,已經在FUS蛋白病中發現50多個突變影響FUS基因,然而,關于FUS蛋白如何造成神經元細胞死亡及其引起神經退行性疾病的細胞和分子機制尚不清楚。

9月24日,《美國國家科學院院刊》(PNAS)在線發表了中國科學院生物物理研究所吳瑛課題組題目為FUS interacts with ATP synthase beta subunit and induces mitochondrial unfolded protein response in cellular and animal models 的研究論文,報道了RNA結合蛋白FUS與線粒體ATP合成酶beta亞基相互作用并誘導線粒體去折疊蛋白反應(UPRmt)的新機制。這一研究為核定位的RNA結合蛋白靶向線粒體ATP合成酶提供了首要證據,為未來開發治療衰老相關神經退行性疾病的診斷工具和治療方法提供重要研究思路。

吳瑛課題組早期的研究工作成功地構建出FUS蛋白病的轉基因果蠅模型,該模型可以很好地模擬FUS蛋白病的重要病理特征(Chen et al., 2011 Protein Cell)。隨后的研究中,利用這一轉基因果蠅模型并結合細胞模型及FTLD-FUS病理樣本,他們發現FUS與線粒體的分子伴侶HSP60相互作用,由后者介導而定位到線粒體內并引起線粒體損傷,最終導致神經元細胞的死亡,提示線粒體損傷有可能成為治療FUS蛋白病的新靶點(Deng et al., 2015 PLoS Genetics)。

  在本文的研究中,研究人員利用FUS蛋白病的可誘導細胞模型進行實驗,證明FUS表達引起的線粒體功能缺陷是發生在細胞死亡之前的早期變化。在細胞模型和轉基因果蠅模型中,FUS進入線粒體并與線粒體內的ATP合成酶beta亞基(ATP5B)相互作用,破壞ATP合成酶復合物的組裝,抑制線粒體ATP合成酶的活性,并激活線粒體去折疊蛋白反應(UPRmt)。在表達FUS的細胞和果蠅中,ATP5B的表達升高;而下調ATP5B的表達或者下調UPRmt基因的表達,可以改善FUS誘導的線粒體損傷及神經退行性表型。FUS靶向線粒體ATP合成從而激活UPRmt的研究結果,揭示了FUS誘導神經退行性疾病的新機制,提示線粒體損傷可能是FTLD-FUS和ALS-FUS等多種神經退行性疾病的共有機制,阻斷線粒體損傷可能有助于治療這些毀滅性疾病。

  這項工作主要由吳瑛課題組完成,生物物理所博士后鄧健文和博士生王鵬為論文的共同第一作者,吳瑛和課題組的項目研究員朱笠為論文的共同通訊作者。該研究得到國家自然科學基金項目的資助,同時得到生物物理所生物成像中心的協助。

  論文鏈接



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